PPK/PD 解析におけるシミュレーションとは
- 「シミュレーションする」と言う際の「シミュレーション」には大きく分けて二種類ある．それぞれどちらの「シミュレーション」をデフォルトで思い浮かべるかが，分野によって異なっていることが多いので，時に話が通じない．最近は，それほどでもないかもしれませんが．
- 決定論的シミュレーション (deterministic simultion)
- 確率論的シミュレーション (stochastic simulation)
- 二つの違いは，ランダムさ (randomness) を考えているかどうかにある．
- まず最初の決定論的シミュレーション．よく言われるのが「単回投与後のデータから推定した薬物動態パラメータを用いて反復投与時の血中濃度推移をシミュレーションした」．あるパラメータ (CL, Vd, ...) の値がわかっているものとする．その値を用いて，濃度を計算する．単純に計算する，のではなくて，「まだ実施したことのないし件の結果を予測する」という意味合いが含まれることが多い．個人差，とかは考えていない．６人いたらその６人の，あるいは，100 人いたらその 100 人のパラメータがすべてわかっているものとして，それぞれの人における濃度推移を計算 = シミュレーションするのである．
- 次に，確率論的シミュレーション．Stochastic などという難しい単語は使わずに，probabilisitc と言ってもいいのかもしれませんが．別の言い方をすればモンテカルロ・シミュレーション (Monte Carlo simulation) である．コンピュータで「乱数」を発生させ，その乱数を使って行うシミュレーションのこと．1 回だけ行うのではなくて，何回も実施し，その結果全体を眺める．平均的にはどうなっているのか，そのばらつきはどうなっているのか．
- 母集団平均パラメータ，および個体間変動分散，個体内変動分散，それぞれの推定値を用いて，個人間のばらつきを考慮しながらシミュレーションを行うのは確率論的シミュレーション．
- わざわざ混乱するような話をするわけではないが，次のような状況もありうる．すなわち，ある一人の被験者の単回投与後の血中濃度データを用いて，その人の PK パラメータを推定した．その推定値を用いて反復投与時のシミュレーションを行いたい．しかし，その推定値は決して真の値ではない．推定誤差 (SE) というものが存在する．例えば，今はたまたま，CL = 1.23 L/hr と推定されたけれども，その SE は 0.5 L/hr であった．ということは，CL = 1.89 の可能性もあるし，CL = 0.98 の可能性だってある（これは適当な数値を挙げたにすぎない）．推定値のばらつきを考慮しないと（つまり，CL = 1.23 L/hr という値を用いると）反復最終日のトラフ濃度は 123 ng/mL と予想されるけれども，CL には他の値の可能性もありうるわけだから，123 ng/mL という値を「絶対的に」信用するわけにもいかない．
- このような推定誤差をも考慮して濃度「予測」を行いたい．これは確率論的シミュレーションになる．
- さらに話を複雑にする．母集団解析の結果の固定効果パラメータ，個体間変動分散，個人間変動分散，それぞれの推定値も決して「真の値」ではない．推定誤差が伴っている．そこで，推定誤差も考慮した上で，個人間のばらつきを考慮してシミュレーションを行いたい，という場合もありうる．これももちろん，確率論的シミュレーション．
- もっと面倒な話をする．個体間変動を考えない，しかも，推定誤差も考えない，という反復投与「（決定論的）シミュレーション」であっても，個体内変動誤差（残差誤差）は存在しうる．これも考えるとどうなるのか？ そこまで分類すると話が複雑になりすぎるし，あまりに病理的でもあろうから，今回はその点は無視する．というか，適当に妥協する．例えば，個体間変動を考慮する場面では個体内変動も考慮する一方，個体間変動を考慮しない状況では個体内変動も無視する，というように．
- さて，上記それぞれの場合を NONMEM で実行しようとするとどうなるのだろうか？
- まとめなおす．
1. 決定論的シミュレーション
- 推定誤差を考慮する方法としては二通り考えられる．（また分類^^;）
- (多変量)正規分布を仮定する （平均 = 推定値，SD = 推定誤差）
- ブートストラップを利用する
