ガイドライン - Clinical PK/PD

EMEA

PPK のレポーティングに関するガイドライン

• (GUIDELINE ON REPORTING THE RESULTS OF POPULATION PHARMACOKINETIC ANALYSES)
  • PDF
• 残差プロットに早速 CWRES が取り入れられている．しかし，「ある気になる点」については触れられていない．

以下，私にとっての要点をまとめておく．

• この GL は regulatory 側の reviewer が解析結果を評価するために，という視点で作られている．
  • どの時点でどういう仮定に基づいてどのような決断がなされたのか，が明確になっている必要がある．
• 解析計画をつけなさい．ただしもちろん，探索的解析である場合には less detailed になるだろう．
• データ変換をするならその根拠を．また，変換したなら data input checking procedures should be described.
• A run record may be presented in a separate appendix.
• Basic model について
  • Simulations can be used for diagnostic purposes and can also be used to support the value of different GOF (goodness-of-fit) plots.
    • この文脈で 'simulation' とは何をするのか？
  • GOF plots should be presented for key stages during basic model development
  • X:PRED vs Y:DV のプロットを作りなさい．(X, Y に注意)
  • FOCE なら CWRES を使いなさい．
  • (C)WRES のプロットには smooth line もつけるといい．
  • (C)WRES のヒストグラムあるいは QQ プロットもいいかも．（正規性，という観点）
  • The selection of GOF plots included in the report should be justified.
  • The report should include interpretation of the provided GOF plots.
  • informs the assessor what the key features in the plot are, and how any trends or lack of trend should be interpreted.
  • データセットが大きいときはランダムに抽出してプロットすれば．その方が見やすいし．
  • OBJ 最小ではない（コンパートメント）モデルを選択した場合にはその理由を述べること．
• 共変量モデルについて
  • 共変量間の相関を見ることができるようなプロットをつけなさい．
  • 変数選択の際には統計学的有意性だけでなく，clinical relevance (only effects larger than a certain pre-defined magnitude) も考慮しなさい．
  • The values of the affected parameter at the extremes and/or the 5-95 percentiles of the covariate range could also be presented.
  • 共変量が多いなら，'typical' な人での AUC 等への影響をシミュレーションしてみれば．
    • Typical subjects ってどうする？
  • グラフだけ示して「影響なし」は駄目．データが sparse な場合は Bayes 推定値は「縮小」されているので，グラフでは影響が認めにくいかもしれない．
• Final model について
  • 個体間変動分散，個体内変動分散が basic model に対してどの程度小さくなったか？
  • ETA を各種共変量に対してプロットしてみなさい．
  • 適宜，individual plot をしてみよう．
  • NONMEM input と output を basic と final モデルについては appendix につけること．
    • その二つだけでいいのか，という議論が当然起こる．起こっている．
  • 実測濃度と 95% 予測区間をグラフ上で比較してみよう．