Clinical PK/PD内検索 / 「欠測共変量の扱い」で検索した結果

• 共変量モデルの構築
  共変量間の関係の探索?散布図行列，相関係数，回帰 欠測共変量の扱い? PK パラメータと共変量の関係の探索?回帰，一般化加法モデル? 検討対象共変量のピックアップ 加法モデル，乗法モデル Centering 共変量モデル探索方法?ForwardAddition? BackwardDeletion?
• PPKの教科書
  1. 基本モデル Rich data ADVAN2 OUTPUT の読み方 (1/2) 2. 応用モデル ADVAN1, 3, 4, 11, 12 OUTPUT の読み方 (2/2) 3. データセットの作り方 Sparse data SS Infusion 欠測 4. コントロールファイルの文法 その他の ADVAN ADVAN と TRANS の組み合わせ 5. モデル選択 PK モデル 個体間変動，個体内変動モデル 共変量モデル 尤度比検定 信頼区間 残差診断 6. 実際の解析
• ガイドライン
  EMEA PPK のレポーティングに関するガイドライン (GUIDELINE ON REPORTING THE RESULTS OF POPULATION PHARMACOKINETIC ANALYSES)PDF 残差プロットに早速 CWRES が取り入れられている．しかし，「ある気になる点」については触れられていない． 以下，私にとっての要点をまとめておく． この GL は regulatory 側の reviewer が解析結果を評価するために，という視点で作られている．どの時点でどういう仮定に基づいてどのような決断がなされたのか，が明確になっている必要がある． 解析計画をつけなさい．ただしもちろん，探索的解析である場合には less detailed になるだろう． データ変換をするならその根拠を．また，変換したなら data input checking procedur...
• PPKトレーニング
  PPK基本モデルの構築 共変量モデルの構築 バリデーション
• $THETA
  $THETA 固定効果 THETA の初期値を指定する． (下限 初期値) 形式の指定 指定例 $THETA (0 1.2) (0 34) (0 5) THETA が３個ある場合の例である．(0 1.2) と書くと，下限が 0 で，初期値が 1.2 と指定したことになる．CL，Vd 等の PK パラメータは必ず正の値をとるので，下限 0 を指定しておくとよい． 上の例は次のように，行を分けて記述しても構わない． $THETA (0 1.2) ; CL (0 34) ; Vd (0 5) ; Ka ; (セミコロン) の後はコメントとして無視されるので，それぞれのパラメータの意味を書き込んでおくと後々便利である． (下限 初期値 上限) 形式の指定 下限だけでなく，上限も指定したい場合もあるだろう．例えば，絶対バイオアベイラビリティ F...
• PKのためのR/S-PLUS
  PK のための R/S-PLUS データの読み込みcsv ファイルの読み込み NONMEM $TABLE 出力ファイルの読み込み データの書き出しcsv ファイルの書き出し グラフ作成個体別経時推移 散布図行列 PPK 関連NONMEMの起動 被験者背景の分布の検討 POSTHOC 推定値と被験者背景との関連の探索 GAM? nlme? データの読み込み csv ファイルの読み込み 欠測値の扱い 文字列の扱い NONMEM $TABLE 出力ファイルの読み込み データの書き出し csv ファイルの書き出し グラフ作成 個体別経時推移 散布図行列 PPK 関連 NONMEMの起動 被験者背景の分布の検討 POSTHOC 推定値と被験者背景との関連の探索 GAM? nlme?
• PPK/PD解析のスキル
  初級PPK 解析 解析結果の評価 データセット作成 理論 中級PPK 解析 PK/PD 解析 解析結果の評価 データセット作成 シミュレーションDeterministic なシミュレーション モンテカルロシミュレーション 理論 上級PPK 解析 PK/PD 解析 シミュレーション 理論 （以下，順不同です．また，ビギナーレベルに相当するスキルのリストアップはまだほとんどできていません） 初級 PPK 解析 被験者背景の各要因間の関係を把握するために相関係数，直線回帰，(ノンパラ回帰，) ができる． 散布図（行列）を作成できる． NONMEM の解析結果 (OUTPUT) が与えられたとき，「結果を表にまとめる」ことができる． 個別予測 (IPRED) の値をファイルに出力させることができる． ある共変量が PK パラメータに有意な影響を与えるかどうかを検定できる． 解析結...
• NMFE5.BATの編集
  コントロールファイル中では，例えば， CL=THETA(1)*(CCR/80)**THETA(3)*EXP(ETA(1)) V =THETA(2)*(WGT/60)**THETA(4)*EXP(ETA(2)) 等の共変量モデルを記述していたとしても，NONMEM の出力ファイルには THETA(1)，THETA(2)，... とのみ出力されるだけである．すなわち，THETA(1)，THETA(2) がいずれも CL を予測するモデルにあらわれる変数であるという情報は出力ファイルには一切見られない． そのため，コントロールファイルと出力ファイルとの対応関係を忘れてしまうと，その出力は全く意味をなさなくなってしまう． そこで，NMFE5.BAT を一部修正して，出力ファイルの先頭にコントロールファイルが自動的にコピーされてくるようにする． 手順は次のとおりである．NMFE5....
• R入門
  テキストファイルの読み込み csv ファイルの読み込み NONMEM $TABLE 出力ファイルの読み込み 1 行目を読み飛ばす tips 変数名の読み込み 文字変数の処理 欠測値の扱い 外部データファイル読込 Excel (ODBC 経由) Excel (クリップボード経由) Access (ODBC 経由) SAS (XPT 形式) グラフ作成 個別濃度推移の重ね描き 散布図行列 EMF ファイルに出力 DV,PRED,IPREDのプロット グラフタイトル NONMEM 関連 NONMEM 起動 出力ファイルの処理
• PPK基本モデルの構築
  基本例題 例題１ 例題２ その後の課題 POSTHOC?, IPRED ADVAN4? での解析 定量限界以下濃度の扱い どの PK パラメータに個体間変動を考慮するか 静注製剤の場合ADVAN1?, ADVAN3? 経口，静注が混在する場合 反復投与データの入力ADDL?, SS? 定常状態の考え方定常状態データの入力 点滴データの入力? Tlag? 個体内誤差モデル? 経口製剤だが，吸収相のデータが少ない場合 個体間変動間の相関 FOCE?, FOCE-INTER? 非線形 PK モデルADVAN6/8? TOLとは 吸収飽和モデル 代謝飽和モデル $PRED INFN
• データの作成方法（ルール）
  カンマ区切り (csv) 形式，もしくは空白区切り形式のデータとする． # で始まる行はコメントとみなされる． 欠測値のセルには 0 もしくは . を入力しておく． すべて数値でなければならない．男女を表すのに， M ， F は使えない．それぞれ，例えば，0，1 とコード化しておいて入力する必要がある． 被験者 ID は連続している必要はない．また，逆転しても構わない．ただし，例えば，間に別 ID 番号をはさんで同一 ID を記述しても，別被験者とみなされる．例えば，以下のように記述したとしても，一回目と二回目の ID = 1 は別の被験者とみなされる． #ID TIME DOSE CP 1 0 1 0 1 1 0 12 2 0 1 0 2 1 0 34 1 0 1 0 1 1 0 56...
• NONMEMの本質的特徴
  NONMEMの本質的な特長 非線形混合効果モデルのフィッティングができるソフトは多数ある． その中で，NONMEM の特長は次の二点． PREDPP ライブラリによって，多彩なイベントに対応できるということ NM-TRAN によって変量効果に関する偏微分を解析的に行えるということ もっとも，後者に関しては最近の CPU パワーをもってすれば，偏微分を数値的に行ったとしてもそれほどのロス，誤差は出ないのではないか．検証していないけれど． 前者に関しては，他に代わるソフトがない．WinNONMIX も対応不十分である． したがって，PREDPP ライブラリの部分のみを借用して，フィッティング自体は他のソフトでできないだろうか，というアイディアが生まれる．例えば，S-Plus の nlme() 関数で PREDPP を使うことができれば，計算結果の整理もプロットも...
• 確率論的シミュレーション
  NONMEM での確率論的シミュレーション NONMEM で stochastic simulation を実施する際に，考えなければならないのは次の四点である． データをどう作成するか． パラメータをどう発生させるか． 多数回の実行をどう自動化するか． 多数回の実行結果をどう集計するか． 1. データをどう作成するか NONMEM にできるのは，与えられたデータセットに従った計算を行うことだけである．したがって，デザイン（どういう TIME にどういうイベントが発生するか）が異なる複数被験者の計算を行いたいなら，それに応じたデータを事前に用意しておく必要がある． したがって，「採血時点をランダムにする試験デザイン」でのシミュレーションを行いたい場合には，NONMEM だけではどうしようもない．NONMEM 内部で TIME をランダムに発生させることは不可能なので．よって，別のプロ...
• CovarianceMatrixEstimate
  推定値の分散共分散行列 NONMEM のアウトプット中に（$COV を指定したときに）出力されてくる "Covariance Matrix of Estimate"． 通常はあまり使い道はないのだが，時々必要になる．例えば，パラメータの推定誤差を考慮して，多変量正規分布を仮定したシミュレーションを行いたい場合．http //blog.goo.ne.jp/hkasai/e/c17591b1b36a68ce3f3d4c3abd7669da しかし，アウトプットファイルにおける分散共分散行列推定値も，これまた利用しにくい． そこで，INFN 機能を利用して，この情報を取り出してみる．NTH, NETA, NEPS の行に，それぞれ，THETA, ETA, EPS の数を適切に指定する． 結果は COV.TXT というファイルに出力される．数値の意味はアウトプットの該当欄と見...
• Wang2007
  Wang, Y (2007) J.PKPD Derivation of various NONMEM estimation methods NONMEM の目的関数についての解説。 　NONMEM が具体的にどういう式で目的関数を計算しているかついて、マニュアルには明瞭に書かれていない。特に、FOCE + INTERACTION 法や Laplace 法の目的関数の式は mystery でさえある。そこでこの論文では Laplace 法、FOCE 法、FO 法の目的関数が明確に示された。 　まず、（周辺尤度の）積分を Laplace 近似する方法で目的関数を導く。ただし、個体内誤差は問う誤差モデルを仮定する。この枠組みでは、Laplace、FOCE、FO の違いは、対数尤度の二階微分（ヘッセ行列）をどう評価するかの違いに帰着する。ヘッセ行列をそのまま評価（数値計算）し...
• CWRES
  Conditional Weighted Residual 条件付 (conditional) WRES，すなわち，FOCE の近似に対応した WRES，ということで CWRES と名づけられた． Xpose のサイト 今年 (2006) の PAGE での発表 関連記事 (コントロールファイルの記述方法，等) 以下に R のソースを貼っておく． 使い方の詳細な説明はまた後ほど，というか on request で． S-Plus で動かす場合は，subset の扱いに関して修正が必要．また，sqrtm.cpk() 内の eigen(x) を eigen(x, symmetric=T) としてください． ### Conditional WRES (CWRES) の計算 ### compute.cwres.cpk - function( tab.cwres...
• シミュレーションとは
  PPK/PD 解析におけるシミュレーションとは 「シミュレーションする」と言う際の「シミュレーション」には大きく分けて二種類ある．それぞれどちらの「シミュレーション」をデフォルトで思い浮かべるかが，分野によって異なっていることが多いので，時に話が通じない．最近は，それほどでもないかもしれませんが． 決定論的シミュレーション (deterministic simultion) 確率論的シミュレーション (stochastic simulation) 二つの違いは，ランダムさ (randomness) を考えているかどうかにある． まず最初の決定論的シミュレーション．よく言われるのが「単回投与後のデータから推定した薬物動態パラメータを用いて反復投与時の血中濃度推移をシミュレーションした」．あるパラメータ (CL, Vd, ...) の値がわかっているものとする．その値を用いて，濃度を計算...
• コントロールファイル作成のテクニック
  DATA INPUT SUB INFN INFN PK ERROR PRED DES TOLとは THETA OMEGA 相関の取り扱い SIGMA EST COV TABLE $TABLE SIM SUPER $SUPER コントロールファイルの書き方（ルール）
• @wiki全体から「欠測共変量の扱い」で調べる

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